Sensor Hasil AI Buka Jalan Baru untuk Deteksi Dini Kanker

LANGIT7.ID-Jakarta; Deteksi kanker pada tahap paling awal dapat secara drastis mengurangi kematian akibat kanker, karena kanker biasanya lebih mudah diobati ketika ditemukan sejak dini. Untuk membantu mencapai tujuan itu, para peneliti MIT dan Microsoft menggunakan kecerdasan buatan (AI) untuk merancang sensor molekuler guna deteksi dini.

Para peneliti mengembangkan model AI untuk merancang peptida (protein pendek) yang menjadi target enzim bernama protease, yang kelewat aktif dalam sel kanker. Nanopartikel yang dilapisi peptida ini dapat berfungsi sebagai sensor yang memberikan sinyal jika protease terkait kanker hadir di mana pun di dalam tubuh.

Tergantung pada protease mana yang terdeteksi, dokter dapat mendiagnosis jenis kanker tertentu yang ada. Sinyal ini dapat dideteksi menggunakan tes urin sederhana yang bahkan bisa dilakukan di rumah.

"Kami berfokus pada deteksi ultra-sensitif untuk penyakit seperti kanker tahap awal, ketika beban tumor masih kecil, atau pada kekambuhan awal setelah operasi," kata Sangeeta Bhatia, Profesor Ilmu Kesehatan dan Teknologi serta Teknik Elektro dan Ilmu Komputer di MIT, serta anggota Koch Institute for Integrative Cancer Research dan Institute for Medical Engineering and Science (IMES) MIT.

Bhatia dan Ava Amini '16, peneliti utama di Microsoft Research dan mantan mahasiswa pascasarjana di lab Bhatia, adalah penulis senior studi yang dipublikasikan hari ini di Nature Communications. Carmen Martin-Alonso PhD '23, ilmuwan pendiri di Amplifyer Bio, dan Sarah Alamdari, ilmuwan terapan senior di Microsoft Research, adalah penulis utama makalah ini.

Memperkuat Sinyal Kanker

Lebih dari satu dekade lalu, laboratorium Bhatia mencetuskan ide menggunakan aktivitas protease sebagai penanda kanker dini. Genom manusia menyandi sekitar 600 protease, yaitu enzim yang dapat memotong protein lain, termasuk protein struktural seperti kolagen. Mereka sering kali kelewat aktif dalam sel kanker, karena membantu sel-sel itu melarikan diri dari lokasi asalnya dengan memotong protein matriks ekstraselular yang biasanya menahan sel di tempatnya.

Ide para peneliti adalah melapisi nanopartikel dengan peptida yang dapat dipotong oleh protease tertentu. Partikel-partikel ini kemudian dapat ditelan atau dihirup. Saat mereka bergerak melalui tubuh, jika menemukan protease terkait kanker, peptida pada partikel akan terpotong.

Peptida-peptida yang terpotong itu akan dikeluarkan dalam urin, di mana mereka dapat dideteksi menggunakan strip kertas yang mirip dengan strip tes kehamilan. Pengukuran sinyal-sinyal tersebut akan mengungkapkan kelebihan aktivitas protease jauh di dalam tubuh.

"Kami telah mengembangkan gagasan bahwa jika Anda dapat membuat sensor dari protease-protease ini dan menggabungkannya secara multiplex, maka Anda dapat menemukan tanda tangan di mana protease ini aktif dalam penyakit. Dan karena pemotongan peptida adalah proses enzimatik, itu benar-benar dapat memperkuat sinyal," kata Bhatia.

Para peneliti telah menggunakan pendekatan ini untuk mendemonstrasikan sensor diagnostik untuk kanker paru-paru, indung telur (ovarium), dan usus besar (kolon).

Namun, dalam studi-studi sebelumnya, para peneliti menggunakan proses coba-coba untuk mengidentifikasi peptida yang akan dipotong oleh protease tertentu. Dalam kebanyakan kasus, peptida yang mereka identifikasi dapat dipotong oleh lebih dari satu protease, yang berarti sinyal yang terbaca tidak dapat dikaitkan dengan enzim spesifik.

Meski demikian, penggunaan rangkaian "multiplexed" dari banyak peptida berbeda menghasilkan tanda tangan sensor yang khas dan bersifat diagnostik dalam model hewan dari banyak jenis kanker, meskipun identitas pasti protease yang bertanggung jawab atas pemotongan tetap tidak diketahui.

Dalam studi baru mereka, para peneliti melampaui proses coba-coba tradisional dengan mengembangkan sistem AI baru bernama CleaveNet untuk merancang urutan peptida yang dapat dipotong secara efisien dan spesifik oleh protease target yang diinginkan.

Pengguna dapat memberikan perintah (prompt) kepada CleaveNet dengan kriteria desain, dan CleaveNet akan menghasilkan kandidat peptida yang kemungkinan besar sesuai dengan kriteria tersebut. Dengan cara ini, CleaveNet memungkinkan pengguna untuk menyetel efisiensi dan spesifisitas peptida yang dihasilkan model, membuka jalan untuk meningkatkan kekuatan diagnostik sensor.

"Jika kita tahu bahwa protease tertentu sangat kunci untuk kanker tertentu, dan kita dapat mengoptimalkan sensor agar sangat sensitif dan spesifik untuk protease itu, maka itu memberi kita sinyal diagnostik yang hebat," kata Amini. "Kita dapat memanfaatkan kekuatan komputasi untuk mencoba mengoptimalkan metrik efisiensi dan selektivitas ini secara spesifik."

Untuk peptida yang mengandung 10 asam amino, ada sekitar 10 triliun kemungkinan kombinasi. Menggunakan AI untuk menjelajahi ruang yang sangat besar itu memungkinkan prediksi, pengujian, dan identifikasi urutan yang berguna jauh lebih cepat daripada yang dapat dilakukan manusia, sekaligus secara signifikan mengurangi biaya eksperimen.

Memprediksi Aktivitas Enzim

Untuk menciptakan CleaveNet, para peneliti mengembangkan model bahasa protein (protein language model) untuk memprediksi urutan asam amino peptida, analog dengan cara model bahasa besar (large language models) dapat memprediksi urutan teks. Untuk data pelatihan, mereka menggunakan data publik yang tersedia tentang sekitar 20.000 peptida dan interaksinya dengan berbagai protease dari keluarga yang dikenal sebagai matrix metalloproteinases (MMPs).

Menggunakan data ini, para peneliti melatih satu model untuk menghasilkan urutan peptida yang diprediksi akan dipotong oleh protease. Urutan ini kemudian dapat dimasukkan ke model lain yang memprediksi seberapa efisien setiap peptida akan dipotong oleh protease target apa pun.

Untuk mendemonstrasikan pendekatan ini, para peneliti berfokus pada protease bernama MMP13, yang digunakan sel kanker untuk memotong kolagen dan membantu mereka bermetastasis dari lokasi asalnya. Memberi perintah kepada CleaveNet dengan target MMP13 memungkinkan model merancang peptida yang dapat dipotong oleh MMP13 dengan selektivitas dan efisiensi yang cukup. Profil pemotongan ini sangat berguna untuk aplikasi diagnostik dan terapeutik.

"Saat kami menyiapkan model untuk menghasilkan urutan yang akan efisien dan selektif untuk MMP13, ia justru menghasilkan peptida yang belum pernah diamati dalam pelatihan, namun urutan baru ini ternyata memang efisien dan selektif," kata Martin-Alonso. "Itu sangat menarik untuk dilihat."

Selektivitas semacam ini dapat membantu mengurangi jumlah peptida berbeda yang diperlukan untuk mendiagnosis jenis kanker tertentu, mengidentifikasi penanda biologis (biomarker) baru, dan memberikan wawasan tentang jalur biologis spesifik untuk dipelajari dan diuji terapeutik, kata para peneliti.

Laboratorium Bhatia saat ini menjadi bagian dari proyek yang didanai ARPA-H untuk membuat pelapor (reporter) dalam kit diagnostik rumahan yang berpotensi mendeteksi dan membedakan antara 30 jenis kanker berbeda, pada tahap awal penyakit, berdasarkan pengukuran aktivitas protease. Sensor ini dapat mencakup deteksi tidak hanya pemotongan yang dimediasi MMP, tetapi juga enzim lain seperti serine protease dan cysteine protease.

Peptida yang dirancang menggunakan CleaveNet juga dapat diintegrasikan ke dalam terapi kanker seperti perawatan antibodi. Menggunakan peptida spesifik untuk menempelkan obat terapeutik seperti sitokin atau obat molekul kecil ke antibodi penarget dapat memungkinkan obat dilepaskan hanya ketika peptida terpapar protease di lingkungan tumor, meningkatkan kemanjuran dan mengurangi efek samping.

Di luar aplikasi langsung dalam diagnostik dan terapeutik, menggabungkan upaya dari pekerjaan ARPA-H dengan kerangka kerja pemodelan ini dapat memungkinkan penciptaan "atlas aktivitas protease" komprehensif yang mencakup berbagai kelas protease dan kanker. Sumber daya seperti itu dapat lebih mempercepat penelitian dalam deteksi dini kanker, biologi protease, dan model AI untuk desain peptida.

Penelitian ini didanai oleh La Caixa Foundation, Ludwig Center di MIT, dan Marble Center for Cancer Nanomedicine.(*/saf/news.mit.edu)